司美替尼是一款丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童NF1患者的病情。司美替尼最早由Array BioPharma公司研发，2003年，阿斯利康获得独家授权进行司美替尼的后续开发工作。2017年，阿斯利康和默克达成协议，两家公司共同推进司美替尼的开发和商业化。2020年4月，司美替尼获FDA批准上市，用于治疗2岁及2岁以上的NF1儿童患者，成为全球首款应用于 NF1 的靶向药物。在国内，司美替尼于2020年2月获批临床。
(资料图片仅供参考)
在一项关键II期临床试验中，旨在评估司美替尼治疗无法手术的NF1儿科患者的有效性和安全性。结果显示，在50例受试患者中，接受每日2次司美替尼治疗的患者的ORR为66%，82%的患者缓解持续时间达到了12个月甚至更长。研究中最常见的不良反应是呕吐、血肌酸磷酸激酶升高、腹泻和恶心。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康正在开展一项国际多中心（含中国）III期临床试验，以评估司美替尼治疗存在症状、不能手术丛状神经纤维瘤的成人NF1受试者的有效性和安全性。
PART.01MEK作用机制MEK是MAPK通路的一部分，该通路在肿瘤中常常被激活，同时在许多不同实体瘤中升高，包括携带RAS突变的肿瘤。研究表明，RAS—RAF—MEK—ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中。正常生理条件下，该通路参与细胞运动、凋亡、分化及生长等；但当该通路上基因发生突变而活化时，该通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限，而形成肿瘤细胞，各癌种中常见的KRAS、BRAF的突变就基于该通路。
Ras/Raf/MEK/ERK信号通路（来源：Journal of Hematology & Oncology）MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游应答因子，因此抑制MEK的活性可以阻断下游通路，进而实现对上游基因变异引起的异常活化进行抑制，从而发挥抗肿瘤作用。
目前，全球已上市4款MEK1/2抑制剂，除了阿斯利康的司美替尼（Selumetinib）外，还有诺华的曲美替尼(Trametinib)、罗氏/Exelixis的考比替尼（Cobimetinib）、辉瑞的比美替尼（Binimetinib）。其中，曲美替尼于2019年12月经国家药品监督管理局批准在我国上市，用于联合达拉非尼治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
FDA已批准上市的MEK抑制剂（根据公开资料整理）
PART.02国内研发进展目前全球约有50款在研MEK抑制剂，我国企业也积极布局。进度靠前的有科州制药、复星医药、恒瑞医药、基石药业等。
科州制药——妥拉美替尼
妥拉美替尼是科州制药自主开发的一款MEK抑制剂，今年1月29日，妥拉美替尼获NMPA拟优先审评，用于治疗既往接受过免疫治疗的携带NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。
在2020ASCO会议上公布的I/II期临床结果显示，在可评估疗效的12例晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为83.3%，中位无进展生存期（mPFS）为17.4周。大多数不良事件为皮疹、肌酸磷酸激酶水平升高、外周水肿等，大部分为1/2级。
复星医药——FCN-159
FCN-159是复星医药自主研发的MEK1/2抑制剂，能显著抑制RAS/RAF突变的肿瘤细胞增殖，通过抑制MEK激酶的磷酸化达到抑制或阻断下游通路的作用，阻断细胞内ERK蛋白的磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。
2019年，FCN-159获CDE临床默示许可，开展单药或与其他抗肿瘤药联合用药治疗具有BRAF或RAS突变的晚期实体瘤的临床试验。此后，又相继开展了用于治疗I型神经纤维瘤、晚期恶性实体瘤、动静脉畸形等的临床试验。
恒瑞医药——SHR-7390
SHR-7390是恒瑞医药研发的一款MEK1/2抑制剂，于2016年3月在国内获批临床，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗，目前处于II期临床阶段。
基石药业——CS-3006
CS3006是基石药业研发的一种高度特异性的MEK抑制剂，在临床前体外细胞实验和体内动物模型中均显示出了比已上市同类药物更强的抗肿瘤效果，并具有与基石药业肿瘤免疫产品线中其它候选药物联用的潜能。
璧辰医药——ABM-168
ABM-168是璧辰医药研发的一款可入脑MEK1/2抑制剂。体内药效研究结果表明，ABM-168单独使用或与其他药物联合使用在胶质母细胞瘤原位模型、人源黑色素瘤颅内/心内模型、结肠癌皮下移植模型、结肠癌原位肿瘤模型以及胰腺癌肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，能有效抑制多种RAS、RAF和NF1突变的癌细胞系的增殖，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。ABM-168于去年10月获FDA批准开启I期临床试验，旨在探索ABM-168在并发脑转移或原发性脑瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。
目前对于MEK抑制剂的探索取得了诸多研究成果，不过仍然存在疗效不足、耐药、难以突破血脑屏障等情况，下一步，MEK抑制剂的研发将向双通路/多通路抑制剂、联合用药以及如何高效突破血脑屏障努力。相信随着对ERK信号通路在肿瘤发生发展的作用及MEK抑制剂作用机制的研究越来越深入，同时对筛选出的化合物进行不断优化，未来定可以开发出理想的MEK抑制剂。
来源：药渡 撰文：小时光 编辑：丸子责任编辑：胡静 审核人：何发
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